Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 są obecnie stosowane przez ponad jedną czwartą osób z cukrzycą typu 2. Nowe badanie przygotowane przez Stanford Medicine i międzynarodowy zespół naukowców wskazuje jednak, że skuteczność tych preparatów może być częściowo związana z genetyką pacjenta. Badacze opisali zjawisko określane jako oporność na GLP-1. Według wyników około 10 proc. populacji posiada warianty genetyczne powiązane z tym mechanizmem.
Dlaczego leki GLP-1 nie działają u części pacjentów? Naukowcy wskazali warianty genetyczne
Osoby z tymi wariantami produkują wyższe poziomy hormonu GLP-1, który odpowiada za regulację poziomu cukru we krwi, ale hormon nie działa u nich równie skutecznie. Badanie opublikowano w czasopiśmie „Genome Medicine”, a prace trwały 10 lat i obejmowały analizy prowadzone zarówno u ludzi, jak i u myszy. Badacze zaznaczyli jednocześnie, że nie wyciągnęli jeszcze jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu tych wariantów genetycznych na utratę masy ciała. Leki GLP-1 są stosowane w wyższych dawkach w leczeniu otyłości niż cukrzycy typu 2. „W części badań klinicznych zauważyliśmy, że osoby posiadające te warianty nie były w stanie równie skutecznie obniżyć poziomu glukozy we krwi po sześciu miesiącach leczenia” – mówi Anna Gloyn, profesor pediatrii i genetyki w Stanford Medicine oraz jedna z głównych autorek badania. „Na tym etapie lekarze często rozważają zmianę terapii. Wcześniejsze identyfikowanie pacjentów, którzy prawdopodobnie odpowiedzą na leczenie, mogłoby pomóc szybciej dobrać skuteczniejsze leczenie i zbliżyć terapię cukrzycy do założeń medycyny precyzyjnej” – dodaje badaczka. W badaniu uczestniczyli również Markus Stoffel z ETH Zurich, Mahesh Umapathysivam z Adelaide University oraz Elisa Araldi z University of Parma.
GLP-1 a genetyka. Badacze sprawdzali enzym PAM i poziom hormonu
Badanie było pierwszą szczegółową analizą oporności na GLP-1, jednak naukowcy nadal nie wiedzą dokładnie, co odpowiada za to zjawisko. „To pytanie warte milion dolarów. Sprawdziliśmy ogromną listę możliwych przyczyn oporności na GLP-1. Bez względu na to, co robiliśmy, nie udało nam się jednoznacznie ustalić, dlaczego ta oporność występuje” – mówi Anna Gloyn. Naukowcy skupili się na dwóch wariantach genetycznych obniżających aktywność enzymu PAM, czyli peptydyloglicyno-alfa-amidującej monooksygenazy. Enzym bierze udział w aktywacji różnych hormonów, w tym GLP-1. „PAM to niezwykle interesujący enzym, ponieważ jest jedynym enzymem zdolnym do procesu chemicznego zwanego amidacją, który zwiększa czas działania lub siłę biologicznie aktywnych peptydów” – wyjaśnia Anna Gloyn. „Pomyśleliśmy, że jeśli z tym enzymem dzieje się coś nieprawidłowego, wiele elementów biologii organizmu może działać nieprawidłowo” – dodaje profesor genetyki. Wcześniejsze badania wykazały już, że warianty PAM częściej występują u osób z cukrzycą i mogą osłabiać wydzielanie insuliny przez trzustkę. Naukowcy chcieli sprawdzić, czy wpływają one także na działanie GLP-1, hormonu wydzielanego przez jelita po posiłku. GLP-1 pobudza wydzielanie insuliny, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt. Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 naśladują działanie tego hormonu. W badaniu uczestnicy pili roztwór cukru, a badacze pobierali próbki krwi co pięć minut przez cztery godziny. Do analiz wybrano osoby bez cukrzycy, aby ograniczyć wpływ dodatkowych czynników mogących zaburzać wyniki. Analizy u ludzi koncentrowały się między innymi na wariancie genetycznym p.S539W.
Oporność na GLP-1. Wyniki badań zaskoczyły naukowców
Badacze spodziewali się, że osoby z wariantem PAM będą miały niższe poziomy GLP-1, ponieważ hormon bez prawidłowej amidacji może być mniej stabilny. Wyniki okazały się jednak odwrotne. „Zobaczyliśmy, że mieli podwyższone poziomy GLP-1. To było odwrotne do naszych oczekiwań” – mówi Anna Gloyn. „Mimo że osoby z wariantem PAM miały wyższe poziomy krążącego GLP-1, nie obserwowaliśmy większej aktywności biologicznej. Ich organizmy nie obniżały poziomu cukru szybciej. Potrzebowały większej ilości GLP-1, aby osiągnąć ten sam efekt biologiczny, co oznacza, że były oporne na GLP-1” – dodaje badaczka. Wyniki były na tyle zaskakujące, że naukowcy przez kilka kolejnych lat próbowali potwierdzić obserwacje na różne sposoby. „Nie mogliśmy tego zrozumieć, dlatego analizowaliśmy problem na jak najwięcej sposobów, aby upewnić się, że to rzeczywiście wiarygodna obserwacja” – podkreśla Anna Gloyn. Do projektu dołączyli badacze z Zurychu, którzy stworzyli myszy pozbawione genu PAM. Zwierzęta wykazywały podobne oznaki oporności na GLP-1. Miały podwyższone poziomy hormonu, ale GLP-1 słabiej kontrolował u nich poziom cukru we krwi. U myszy zaobserwowano także szybsze opróżnianie żołądka, a leczenie agonistą receptora GLP-1 nie spowalniało opróżniania żołądka. Badacze wykryli również słabszą odpowiedź na GLP-1 w trzustce i przewodzie pokarmowym myszy, mimo że liczba receptorów GLP-1 pozostawała niezmieniona. Naukowcy z Kopenhagi wykazali dodatkowo, że zaburzenia PAM nie wpływają na wiązanie GLP-1 z receptorem ani na przekazywanie sygnałów przez receptor. Wyniki sugerują, że problem może pojawiać się na dalszym etapie działania organizmu.
Geny a skuteczność leków GLP-1. Część pacjentów osiągała gorsze wyniki leczenia
W kolejnej części badania naukowcy przeanalizowali dane z trzech badań klinicznych obejmujących 1119 osób z cukrzycą typu 2. Okazało się, że pacjenci posiadający warianty PAM gorzej reagowali na leczenie agonistami receptora GLP-1. Ich poziomy HbA1c, czyli wskaźnika długoterminowej kontroli cukrzycy, poprawiały się słabiej niż u osób bez tych wariantów. Po sześciu miesiącach terapii zalecane cele HbA1c osiągało około 25 proc. osób bez wariantów genetycznych. Wśród nosicieli wariantu p.S539W odsetek wynosił 11,5 proc., a dla wariantu p.D563G — 18,5 proc. Badacze podkreślili jednocześnie, że warianty genetyczne nie wpływały na odpowiedź organizmu na inne popularne leki stosowane w cukrzycy typu 2, w tym metforminę, sulfonylomoczniki oraz preparaty z grupy DPP-4i. „To, co było naprawdę uderzające, to brak wpływu wariantów genetycznych na odpowiedź organizmu na inne rodzaje leków przeciwcukrzycowych. Bardzo wyraźnie widzimy, że dotyczy to konkretnie leków działających przez receptor GLP-1” – zaznacza Anna Gloyn. Dwa dodatkowe badania sponsorowane przez firmy farmaceutyczne przyniosły jednak inne wyniki. Osoby z wariantami genetycznymi i bez nich reagowały podobnie na dłużej działające agonisty receptora GLP-1. Według badaczy takie preparaty mogą lepiej omijać oporność na GLP-1. Naukowcy przypominają również, że pierwsze sygnały oporności na GLP-1 pojawiły się prawie 10 lat temu, jeszcze zanim leki GLP-1 stały się popularne w leczeniu otyłości. Tylko dwa badania kliniczne zawierały dane dotyczące utraty masy ciała i nie wykazały różnic między grupami, jednak liczba dostępnych danych była zbyt mała do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. „Firmy farmaceutyczne bardzo często zbierają dane genetyczne uczestników badań klinicznych. W przypadku nowszych leków GLP-1 warto sprawdzić, czy istnieją warianty genetyczne, takie jak warianty PAM, które wyjaśniają słabą odpowiedź części pacjentów na leczenie” – mówi Anna Gloyn. Badaczka porównuje oporność na GLP-1 do insulinooporności, której mechanizm również pozostaje nie do końca wyjaśniony mimo dekad badań. „Istnieje cała grupa leków zwiększających wrażliwość na insulinę, dlatego być może uda się opracować preparaty zwiększające wrażliwość na GLP-1 lub dłużej działające wersje leków GLP-1, które pomogą obejść oporność na ten hormon” – dodaje profesor Stanford Medicine.
